De stiefbroers zijn weer samen – deze keer spelen ze de beste detective ter wereld en zijn trouwe hulpje en biograaf – Will Ferrell en John C. Reilly spelen Holmes & Watson. Ze bundelen hun krachten om een moord op te lossen in Buckingham Palace. Al snel beseffen ze dat ze maar 5760 minuten hebben om de zaak op te lossen, anders is de Koningin het volgende slachtoffer.