Voor het eerst in de filmgeschiedenis van Spider-Man wordt de identiteit van onze vriendelijke buurtheld onthuld, wat tot een conflict zorgt in zijn dagelijkse leven en wat zijn geliefden in gevaar brengt. Als hij de hulp inroept van Doctor Strange om zijn geheim terug in de fles te krijgen, veroorzaakt de spreuk een scheur in hun wereld en worden de machtigste vijanden losgelaten die Spider-Man in welk universum ook bestreden heeft. Nu moet Peter zijn grootste uitdaging ooit overwinnen, die niet alleen zijn eigen toekomst zal veranderen, maar ook de toekomst van het Multiverse.